• 产品
  • 供应商
  • CAS号
  • 采购
  • 资讯
  • 会议
  • 下载CPhI万博manbetx客户端通APP

    下载CPhI万博manbetx客户端通APP

    热搜关键词: 酒石酸泰乐菌素 维生素A棕榈酸酯粉 mec 齐鲁万博manbetx客户端manbetx体育软件下载 奎宁水 >>

    您的位置:首页 >> 资讯 >> 主编视角 >> 同样是EGFR突变,治疗效果千差万别,21L858R对TKI反应不佳的分子机制被发现

    同样是EGFR突变,治疗效果千差万别,21L858R对TKI反应不佳的分子机制被发现

    https://www.cphi.cn   2020-06-19 09:49 来源:CPhI万博manbetx客户端在线 作者:小饼

    随着研究的深入,人们发现19del和21L858R对TKI的反应不同,现在被认为是两种独立的疾病。目前21L858R使用EGFR TKI单药治疗反应不佳的分子机制逐渐被发现,其应对策略也逐渐明朗起来。

           表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌(NSCLC)很常见的突变类型,而EGFR 19外显子缺失(19del)和21外显子L858R突变(21L858R)构成了EGFR敏感突变中的约90%。随着研究的深入,人们发现19del和21L858R对TKI的反应不同,现在被认为是两种独立的疾病。目前21L858R使用EGFR TKI单药治疗反应不佳的分子机制逐渐被发现,其应对策略也逐渐明朗起来。

           EGFR 19del和21L858R患者对一、二、三代TKI药物一线单药治疗反应不同

           从目前已有的数据来看,EGFR TKI单药对于EGFR 19del和21L858R突变阳性NSCLC的疗效是不一样的。第一次认识到这种差异源于阿法替尼的研究。研究者曾对Lux-Lung 3和Lux-Lung 6研究这两项研究做了汇总分析,除了观察主要研究终点无进展生存(PFS)之外,还关注了总生存时间(OS)。在OS分析时,大家发现21L858R患者的OS并没有如预期般延长,而在19del患者中不仅观察到PFS的延长,还第一次观察到OS的显著延长,这个观点令人耳目一新。但是这毕竟只是一项汇总分析,证据级别并不高。

           此后,在第二代EGFR TKI达可替尼的ARCHER 1050研究中,根据突变类型进行分层,亚组分析发现,21L858R患者的PFS并没有19del患者的长,21L858R 患者的OS优势也不一定来自于一线达可替尼,后线治疗的贡献可能更大。总体而言,19del患者接受EGFR-TKI单药治疗的获益更多。因此,基于两个药物的两项研究所得出的相同结果,研究者开始注意到19del和21L858R突变也许不同。

           同样的,第三代EGFR TKI奥希替尼的FLAURA研究,在入组的时候就根据敏感突变的类型进行分层。21L858R亚组的PFS只有14.4个月,而总人群的PFS是破记录的18.9个月。显然FLAURA研究数据又一次证明,21L858R患者接受EGFR TKI一线单药治疗的疗效可能不好。因此,我们更需要关注21L858R突变患者,为他们探索更好的治疗方案。

           为什么19del和L858R存在疗效差异?有哪些机制可能会影响到治疗效果?

           在肺癌的发生发展过程中,EGFR激酶催化域的作用最大,催化域的构型决定了激酶的活性。现有的研究表明,19del突变和21L858R突变均可使EGFR激酶处于活化状态,但不同突变位点的激酶区域活化机制和活化状态的高低其实不一样。

           我们可以把EGFR的TKI结合域看作是一个口袋,N端是袋子的头,C-lobe是袋子的尾。当发生19del和L858R突变后,这个口袋的空间构象发生了变化,更有利于TKI的结合。

           发生19del后,口袋变的比原来更大,与TKI的结合更紧密更牢固,而L858R突变与TKI结合的紧密程度略差于19del。基于这个理论,可以解释为什么EGFR-TKI对19del的治疗效果优于L858R。

           另外一种理论发现,19del和21exonL858R位点并不是传统观点所认为的单一突变,在两个位点都同时存在了其他的突变位点,我们暂且称之为"共存突变"或"伴随突变"。随着高灵敏度检测平台的广泛应用,越来越多的"共存突变"被发现,而"共存突变"恰恰影响了EGFR-TKI的治疗效果。

           2018年3月,中山大学附属肿瘤医院张力教授及其团队发表在JAMA的一项研究报道,L858R合并共存突变的比例显著高于19del(69% 与41%,P=0.04);合并共存突变的患者,其ORR(44% 与77%)、中位PFS(6.20 与18.77个月)和中位OS均显著差于无共存突变的患者。

           另外,体外研究发现,使用TKI药物后,两种不同的突变类型发生的细胞周期阻滞也不一样。19del的细胞在经过TKI处理之后,主要停留在G1期,而L858R细胞停留在G2期。

           L858R突变还可以提高肿瘤的浸润能力,研究发现, L858R突变细胞可以通过活化ERK通路,诱导CXCR4表达上调,使得肿瘤细胞表现为更强的侵袭性,并形成恶性胸腔积液,影响预后。可能与肿瘤新生血管相关。

           21 L858R预后不佳,治疗策略如何升级?

           A+T模式在包括中国的CTONG 1509研究和日本的NEJ026研究中,都显示出了厄洛替尼联合贝伐珠单抗可以使L858R患者获益。日本的NEJ026研究显示,A+T使L858R患者的受益更大,PFS达到17.4个月,明显优于厄洛替尼单药(13.7个月)。

           而中国的CTONG 1509研究也同样显示出L858R患者具有更好的结果,A+T模式下PFS可达到19.5个月,而厄洛替尼单药只有9.7个月,提升幅度非常大,延长了近10个月,并且该提升幅度优于19del患者(17.9个月 vs 12.5个月)。此外,A+T对于合并脑转移的患者效果良好。

           L858R的肿瘤侵袭性可能更强,A+T模式可能通过抗血管生成克服了这种恶性的生物学行为。

           总体而言,A+T不仅是一种治疗模式,还引起了我们很多的思考,未来需要重新审视EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的靶向治疗,应该如何更好的布局和优化。

           参考来源:

           1. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

           2. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

           3. Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

           4. Hong S,et al.JAMA Oncol. 2018 Mar 29.       

    版权所有,未经允许,不得转载。

    EGFR NSCLC EGFR TKI
    市场动态更多 >>
    主编视角更多 >>
  • 7月9日,复宏汉霖曲妥珠单抗生物类似药的上市申请(受理号:CX...[详细]
  • 目前我国有4种COVID-19灭活疫苗获批进入临床试验,研发单位分别为...[详细]
  • 山东省药监局官网发布了关于印发《山东省药品研制机构申办药品...[详细]
  • 2019 年,全球生物芯片市场规模达到 970.2 亿元。在新型冠状病毒疫...[详细]
  • 海南葫芦娃药业集团股份manbetx体育软件下载成功登陆A股。中西药皆具,西...[详细]
  • 热门标签更多

    投稿合作联系方式: Kelly.Xiao@imsinoexpo.com 021-33392297

    地址:上海市徐汇区虹桥路355号城开国际大厦7-8楼 200030

    CPhI 网上贸易平台: CPhI.cn| En-CPhI.cn| CPhI-Online.com
    客服热线:  86-400 610 1188 (周一至周五 9: 00-18: 00) 点击这里给我发消息 点击这里给我发消息