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    HER2阳性乳腺癌治疗:“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛”三药联用效果惊喜

    https://www.cphi.cn   2020-05-22 10:46 来源:CPhI万博manbetx客户端在线 作者:觅苓

    此次临床研究肯定了该联合用药的优势,有助于该疗法的推广,特别是对帕妥珠单抗来说是一个好消息,该疗法在一定程度上加大了帕妥珠单抗的市场需求。

           最近的一项历时8年的三期临床研究证实,"帕妥珠单抗(pertuzumab)+曲妥珠单抗(trastuzumab)+多西他赛(docetaxel)"三药联用用于HER2阳性乳腺癌的一线治疗,可显著改善患者生存质量和生存时间。这是药物联用使患者获得更大受益的又一大重磅临床结果,该成果近期发表在国际权威期刊 Lancet Oncology上。

           帕妥珠单抗(Pertuzumab,也叫2C4,商品名为Perjeta)是一种单克隆抗体。该药物可通过与HER2特异性结合,阻滞HER2与其它HER受体的杂二聚反应,从而抑制肿瘤生长,因此,帕妥珠单抗也有"HER二聚化抑制剂"之称。本次临床研究试验采用的是双盲、随机和安慰剂对照的方式进行,主要分为两组:A.帕妥珠单抗组,帕妥珠单抗(pertuzumab)+曲妥珠单抗(trastuzumab)+多西他赛(docetaxel);B.对照组,安慰剂( placebo)+曲妥珠单抗(trastuzumab)+多西他赛(docetaxel)。患者每3周通过静脉注射药物。在每个周期的第一天,帕妥珠单抗组给与帕妥珠单抗840 mg,对照组给与相同剂量安慰剂。在随后周期中,帕妥珠单抗的剂量降低至420 mg。患者在第一个周期的第2天接受曲妥珠单抗,剂量为8 mg / kg,在随后的周期中降低至6 mg / kg。多西他赛化疗也在第2天进行,第一个周期的剂量为75 mg / m2,随后所有周期的剂量为100 mg / m2

    临床研究总体情况

           图一 临床研究总体情况

           如图一所示,这项临床研究纳入了808名患者,随机分配为两组,其中帕妥珠单抗(pertuzumab)+曲妥珠单抗(trastuzumab)+多西他赛(docetaxel)治疗的402人,安慰剂( placebo)+曲妥珠单抗(trastuzumab)+多西他赛(docetaxel)治疗的406人。

    总生存率对比

           图二 总生存率(Overall survival,OS)对比

           临床研究结果显示,在总生存率(Overall survival,OS)方面,帕妥珠单抗组为69%(n=280),而对照组为58%(n=235)。帕妥珠单抗组的中位OS为57.1个月,而安慰剂组为40.8个月。该临床试验还针对5、6、7、8年进行了界碑分析(Landmark analysis),显示第8年帕妥珠单抗组OS为37%,而安慰剂组为23%。在无进展生存期(PFS)方面,帕妥珠单抗组的PFS为12.4个月,安慰剂组为18.7个月。从反应应答方面来看,帕妥珠单抗组应答更为持久;反应应答的持久性取决于基线ECOG评分、雌激素和孕激素受体状态、HER2免疫组化状态、组织学肿瘤分级,以及患者是否接受过蒽环类药物、放疗、紫杉烷或曲妥珠单抗治疗。

           值得一提的是,亚组分析显示,不管是野生型PIK3CA还是突变型PIK3CA患者,均有相似的临床结果。并且,之前接受过曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗的患者,再进行本临床研究的帕妥珠单抗组和安慰剂组试验,也可以得到类似的结果,帕妥珠单抗组二线治疗中位OS为53.8个月,而安慰剂组中位OS为46.6个月。

           在这个病人群体中,用培妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的反应似乎是持久的。总的来说,99名百日咳应答者被归类为长期应答者,而安慰剂组只有53名应答者。反应的持久性取决于基线ECOG评分、雌激素和孕激素受体状态、HER2免疫组化状态、组织学肿瘤分级,以及患者是否有过蒽环类药物、放疗、紫杉烷或曲妥珠单抗。值得注意的是,在pertuzumab组中,HER2免疫组化3或更高和PIK3CA突变反应差异最大。

           在安全性方面,联合用药与相关药物的安全性基本一致。帕妥珠单抗组的患者有较高的腹泻、皮疹发生率,而安慰剂组患者有较高的3/4级不良事件(AEs)发生率。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少,帕妥珠单抗组49%(n=200)和安慰剂组46%(n=183)。

    不良事件

           图三 不良事件(AEs)情况

           "帕妥珠单抗(pertuzumab)+曲妥珠单抗(trastuzumab)+多西他赛(docetaxel)"三药联用方法治疗HER2阳性乳腺癌其实已经有比较长的使用历史。此次临床研究肯定了该联合用药的优势,有助于该疗法的推广,特别是对帕妥珠单抗来说是一个好消息,该疗法在一定程度上加大了帕妥珠单抗的市场需求。

           参考文献:Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21:519-530. doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30863-0.       

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