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    Tucatinib-治疗乳腺癌脑转移的利器!附合成路线分析

    https://www.cphi.cn   2020-05-21 11:41 来源:CPhI万博manbetx客户端在线 作者:腙嗪

    近日,Seattle Genetics公司宣布,FDA批准其口服酪氨酸激酶抑制剂Tucatinib(Tukysa)与曲妥珠单抗和卡培他滨联合,用于治疗晚期不能手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者,包括先前已经接受过至少一次抗HER2疗法的脑转移患者。

        Seattle Genetics

           近日,Seattle Genetics公司宣布,FDA批准其口服酪氨酸激酶抑制剂Tucatinib(Tukysa)与曲妥珠单抗和卡培他滨联合,用于治疗晚期不能手术切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者,包括先前已经接受过至少一次抗HER2疗法的脑转移患者。虽然目前全球疫情不容乐观,但FDA与新加坡卫生科学局(HSA)和瑞士药检局(SMC,瑞士)合作等机构通力合作,快速推进对审查,使得Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨的联合用药早于FDA目标日期4个月上市。

           2018年2月,Seattle Genetics公司以每股10美元总共约6.14亿美元的价格收购Cascadian Therapeutics公司,将包括该公司最具潜力的在研口服小分子HER2抑制剂Tucatinib在内的研发管线悉数收入囊中。早在2017年6月,Tucatinib便获得了FDA认定成为治疗具有脑转移乳腺癌的孤儿药。

           Tucatinib具有良好的血脑屏障透过性。根据统计,HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的20%,超过25%的转移性HER2阳性乳腺癌发生脑转移。但遗憾的是,HER2阳性乳腺癌脑转移患者的临床治疗需求一直未能满足。此次Tucatinib的获批上市为这部分患者提供了更多可供选择的靶向治疗方案,对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗具有重要的意义。

           这次获批主要是基于随机双盲安慰剂对照的全球关键性研究HER2CLIMB。该研究共招募了612例HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者,既往曾接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗。其中48%患者有脑转移。2:1随机分入Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨组,主要研究终点是总人群的无进展生存(PFS),次要终点包括总人群的总生存(OS)、脑转移患者的PFS和基线有可测量病灶患者的客观缓解率(ORR)。

           实验结果充分表明,Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治对晚期HER2阳性乳腺癌具有良好的治疗作用,可明显改善患者的PFS和OS,尤其重要的是对脑转移也显示了很好的疗效。而且由于其选择性的抑制HER2,副作用相对更小,患者可良好耐受,与曲妥珠单抗和T-DM1均可联合应用,毒性并无显著增加。

           腹泻是Tucatinib常见副作用,但由于Tucatinib更多选择性的作用于HER2,较少作用于EGFR和HER1,因此Tucatinib的腹泻发生率明显少于其他HER2抑制剂,如奈拉帕尼和拉帕替尼。

           SVB Leerink分析师Andrew Berens预计,到2030年,Tukysa的峰值销售额将达到12亿美元。

           Tucatinib合成路线

           WO2013142875

    Tucatinib原研合成路线

           图1 Tucatinib原研合成路线

           原研合成路线如图1所示,该路线由Array BioPharma Inc.开发,能够以毫克规模制备tucatinib (1)。该路线以2-氨基-5-硝基苄腈(2)作为起始物料,与DMF-DMA在100oC高温下反应生成亚胺中间体3,分离产率为87%。而后,以Pd/C作为催化剂,H2氢化还原硝基,反应时间10小时,能够以90%的收率得到苯胺化合物4。中间体4在-10°C与2-氨基-2-甲基-1-丙醇和N,N'-硫羰基二咪唑(TCDI)反应16小时,粗产品通过柱色谱法纯化,以34%的产率获得了硫脲化合物5。而后,以醋酸为溶剂,经Dimroth重排反应构建喹唑啉中间体7,分离产率60%。最后,中间体7的硫脲侧链在室温条件下环化成噁唑啉环,粗产品经柱色谱法纯化后得到毫克级目标产物tucatinib (1),收率未报道。

           该路线涉及多步高温反应,且纯化过程基本靠柱色谱层析完成,仅适用于实验室内毫克级制备以提供药学研究所需API,原研公司并未进一步披露可实现大规模制备的合成工艺路线。

           CN109942576A

           国内专利CN109942576A报道了tucatinib以及中间体6,15,17合成路线。

           中间体6的制备

    中间体6的合成路线

           图2 中间体6的合成路线

           首先,以2-甲基-4-硝基苯酚(8)与4-氯-2-硝基吡啶式(9)为起始物料,以DIPEA为碱,高温条件下反应48h,制备得到中间体10,分离收率64%。而后,在乙醇溶剂中,10与DMF-DMA在75℃下反应得到甲脒中间11,反应完成不经后处理,两步叠缩,直接加入盐酸羟胺在50℃条件下反应,反应过程中有固体析出,经过滤得到固体粉末状羟胺中间体12,两步收率81%。接下来,中间体12与三氟乙酸酐反应,环化得到三唑并吡啶中间体13,中间体13在甲醇中重结晶纯化,分离收率68%。最后,以Pd/C作为催化剂,在THF中40℃反应15h,H2还原氢化13。反应完成后,过滤得到滤液,减压蒸馏除去溶剂后,在甲醇与水的混合溶剂中重结晶,得到类白色固体6,分离收率93%,纯度99.1%。

           根据报道,该工艺路线可以实现制备100g规模的中间体6。但是,该路线第一步合成中间体10的反应温度太高,条件苛刻,且收率只有64%。因此还有进一步优化的空间。

           中间体15的制备

    中间体15的合成路线

           图3 中间体15的合成路线

           甲脒中间体3与中间体6在乙酸溶剂中经Dimroth重排反应构建喹唑啉中间体14。反应完成后,减压蒸馏除去溶剂,并加入水,析出固体产物,分离收率83%。HPLC检测得到产物纯度为99.47%。而后,以Pd/C作为催化剂,在H2氛围下还原硝基,得到中间体15,分离收率为92%,HPLC纯度为99.90%。

           中间体17的制备

    中间体17与API的合成

           图4 中间体17与API的合成

           首先,以2-氨基-2-甲基-1-丙醇和TCDI在二氯甲烷溶液中环化,室温反应17h,以83%分离收率得到中间体4,4-二甲基恶唑烷-2-硫酮(16)。然后,中间体16与三氟甲磺酸甲酯反应,以81%的分离产率得到化合物17。中间体16相对稳定,可以在4°C下保存几周。而中间体17的稳定性较差,室温下保存一周后分解,在-18°C的氩气氛围下保存两周而不会变质,因此在生产后最好立即用于下一步。

           最后,中间体17与中间体15在125℃下,以碳酸铯为碱,反应20小时得到tucatinib。得到的粗产品在乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂中重结晶,最终分离收率为76%,HPLC纯度为99.9%。该API的制备步骤中会产生具有异味的甲硫醇,需要额外注意废气的收集步骤。

           该合成路线最终能够实现克级API的制备。由于路线中涉及到多个高温反应和一些有毒副产物的生成,因此该路线还有继续改进的空间。

           参考文献

           1. WO2013142875

           2. CN109942576A

           3. Synthesis 2019; 51(13): 2660-2664.       

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