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    盘点国产三代EGFR小分子抑制剂的生存局面

    https://www.cphi.cn   2020-04-14 11:14 来源:药渡 作者:淼蛙种子

    豪森药业甲磺酸阿美替尼片于2020年3月18日获得NMPA批准上市,用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗进展,且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

           豪森药业甲磺酸阿美替尼片于2020年3月18日获得NMPA批准上市,用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗进展,且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。距离首个中国获批上市的三代EGFR-TKI甲磺酸奥希替尼已过三年。现在,国人终于迎来了本土自主研发的首个三代EGFR小分子抑制剂。

           2003年第一个EGFR小分子抑制剂吉非替尼获批上市,这个里程碑事件带动了肺癌靶向治疗小分子药物的研发。转眼17年过去了,EGFR靶点已历经三代,从可逆性一代抑制剂,到二代不可逆抑制剂,再到后来火遍全球的三代EGFR抑制剂,很多的研发公司布局了EGFR研发领域。随着三代EGFR甲磺酸奥希替尼在2019年ESMO会议上公布的FLAURA次要终点,EGFR晚期肺癌患者一线使用奥希替尼,可以获得比其他EGFR靶向药物更长的中位PFS(无疾病进展生存期)和中位OS(总生存期),分别是18.9个月和38.6个月,打破了靶向药物一年左右的中位耐药时间,大大延长患者的总生存期,创造了史上最长的PFS和OS记录。这个结果直接奠定了三代EGFR靶向药物的霸主地位。奥希替尼的优异表现同火热的三代EGFR小分子抑制剂研发管线直接成正相关。

           随着国产的三代药物阿美替尼上市,其他处于临床阶段的三代EGFR抑制剂研发状态现今如何,小编汇总如下。

     

    一、国际三代EGFR抑制剂研发概况

           第三代EGFR抑制剂的研发初衷是为了解决第一代和第二代EGFR抑制剂产生的T790M耐药问题。国际三代EGFR首次进入临床是2013年,截止今天,全球已有众多的三代EGFR小分子抑制剂进入了临床阶段。包括2013年-2015年的阿斯利康、Clovis、韩美的三家EGFR临床之争,随后是众多知名药企的迅速跟进。但截至目前全球上市的药物仅甲磺酸奥希替尼一个,那其他国际三代进展如何,详见小编汇总的表1。

    表1 国际三代EGFR小分子抑制剂研发情况

    国际三代EGFR小分子抑制剂研发情况

           分析上表,除了甲磺酸奥希替尼全球上市和Olmutinib韩国上市之外,2012年到2015年启动临床I期试验的国际三代EGFR药物均停止了研发。其中Clovis的Rociletinib因临床有效性和安全性未得到FDA认可,公司股票大跌,最终暂停该药物的研发。

           Naquotinib、Nazartinib、PF-06747775及TAS-121在奥希替尼批准上市后,因各种因素逐渐停止了临床试验。目前活跃的一个化合物是Genosco、Yuhan以及强生三家合作的Lazertinib。该药物在2018年ASCO分享了临床I/II期试验数据:评估了110例EGFR突变晚期NSCLC的患者(EGFR-TKIs耐药,伴或不伴脑转移)。经证实,所有剂量的ORR为61%,高剂量240mg水平下,T790M阳性患者的确证ORR为86%,在脑转移患者中,所有剂量的颅内ORR为55%。

           Lazertinib的临床数据完全可媲美甲磺酸奥希替尼,在脑转移患者的疗效上更是赶超甲磺酸奥希替尼。柳叶刀肿瘤学杂志(DOI:10.1016/S1470-2045(19)30504-2)在2019年10月发布了更新后的临床试验结果:通过独立影像评估委员会评估127名患者,ORR为54%;耐受性良好,最常见的不良事件是1-2级皮疹或痤疮(30%)和瘙痒(27%)。16%患者发生了3级或4级不良事件,最常见的是3级肺炎(3%)。对于该药物,强森公司预计2023年向FDA提出上市申请。鉴于目前的临床数据,该药物上市可以为EGFR突变晚期NSCLC患者带来更好的选择。

     

    二、国产三代EGFR抑制剂研发概况

    表2 国内三代EGFR小分子抑制剂研发情况

    国内三代EGFR小分子抑制剂研发情况

           从国际三代EGFR小分子抑制剂活跃状态来看,竞品管线并不拥挤,随着甲磺酸奥希替尼获批上市,很多公司自动放弃了三代EGFR的研发。回看国内庞大的三代EGFR抑制剂竞品管线,三代EGFR靶点药物研究的主战场绝对是在中国内地。从2014年CDE批准第一个国产三代EGFR抑制剂马来酸艾维替尼进入临床以来,截止2019年年末,CDE又批准了19个自主研发的1类小分子化药。CDE虽然批准数目众多,但除了目前已知的阿美替尼已上市,其他在研药物是否具有实质性进展。小编根据CDE官网及各公司官网的研发动态,将这些药物简单分为三类进行分析。

           ① 高度活跃,非一线与一线治疗双管齐下,全力推进上市

           马来酸艾维替尼 : 国内第一个开展临床试验并进行报产的三代EGFR抑制剂,CDE登记临床试验已达9个。2018年6月进行EGFR/T790M突变的晚期或复发的非小细胞肺癌的非一线治疗上市申请,至今还未获得NMPA的反馈。

           甲磺酸阿美替尼 :CDE已登记7个临床试验。2017年10月启动试验,两年多时间就获批非一线治疗NSCLC上市,超越了提前报产的艾维替尼。临床数据表现优异,去年9月第 20 届世界肺癌大会(WCLC,Abstract OA02.03)陆舜教授公开了阿美替尼在中国大陆和台湾的 244 例受试者数据,给药剂量为110 mg QD,ORR是68.4%,DCR是93.4%,PFS为 9.5个月,12个月的PFS为53.0%,在脑转移患者中也取得了良好的治疗效果。阿美替尼的耐受性良好,3级或更高级别的药物相关不良事件的发生率为20.9%,间质性肺炎类疾病发生率为0。

           甲磺酸艾氟替尼 :CDE平台登记了9个临床试验。为积极推进上市,临床数据积极亮相于2019年CSCO会议和ESMO会议,在1/2期临床研究中,该药用于治疗130例既往TKI耐药后出现T790M突变的晚期NSCLC患者。总体ORR为76.7%。DCR为82.8%。脑转移患者的ORR为58.8%。16%患者出现3级或4级AE。艾氟替尼具有与甲磺酸奥希替尼相当的客观反应率,且耐受性良好,胃肠道、皮肤不良反应明显低于甲磺酸奥希替尼。

           BPI-7711 :CDE已登记6个临床试验。积极参加2019年的CSCO会议,展现治疗具有EGFR/T790M突变的晚期或复发的非小细胞肺癌患者临床数据:119例受试者,经独立影像评估委员会评估,101例疗效可评估受试者的ORR为61.0%, DCR为89.0%。其中180 mg组的ORR为68.1%,DCR为95.7%。在49例脑转移疗效可评估受试者中,脑转移的总ORR为38.8%,DCR为98.0%。其中180 mg组的脑转移ORR为45.8%,DCR为100.0%。安全性良好,未出现剂量限制性毒性,最大可耐受剂量未达到。

           D-0316 :2018年5月启动临床I期。同年12月,贝达医药与益方生物签署协议,拥有D-0316专利,共同开发、制造和商业化D-0316。目前CDE网站已登记4项临床试验。

           ASK120067 :2018年4月进行临床I期,目前已开展3个临床试验,其中已完成食物影响试验,其他试验正在招募受试者中。

           SH-1028 :2018年4月进入临床I期,目前已开展5个临床试验,其中已完成人体药代动力学研究试验,2019年11月顺利召开II期临床试验研究者会议。

           以上的药物也积极开展临床III期试验:对照吉非替尼一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。同奥希替尼相比,国内的一线治疗晚了约四年时间。大部分临床启动时间集中在2019年,预计最早获得一线治疗结果的药物也是甲磺酸阿美替尼,知情人士称今年年底会获得一线的临床数据。

           ② 开展一项临床试验,受试者招募中或尚未招募

           浙江博生 的ES-072曾是最早自称第四代EGFR抑制剂的化合物。但从2018年2月完成第1例受试者招募,目前仍在招募中,还未公开临床试验数据。2018年11月,博生和CBT达成协议,共同开发协作产品,将ES-072与CBT的c-Met抑制剂(CBT-101)和/或抗PD1抗体(CBT-501)进行联合临床试验,尚未登记临床试验。

           江苏迈度 的克耐替尼于2018年10月进入临床I期,开展了在EGFR基因T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的耐受性及药代动力学研究,2018年11月入组第1例患者,目前处于受试者招募中。

           海南越康 的YK-029A于2018年9月入组第1例受试者,目前受试者招募中。主要评价治疗对经既往EGFR-TKI治疗后T790M突变获得性耐药和疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者的初步疗效。

           连云港润众 与正大天晴、北京赛林泰三家合作的TQB3456处于临床I期招募受试者中。2018年7月完成第1例受试者招募。

           江苏正大丰海 申请的FHND9041于2019年7月登记临床I期试验,尚未招募。

           无锡双良 联合南京银河生物于2019年9月将C-005进行临床I期试验登记,尚未招募。

           山东轩竹 的XZP-5809-TT1于2019年5月获得临床批件,尚未开展临床试验,CDE批准拟用于治疗具有EGFR敏感突变(Ex19del与L858R)和获得性耐药突变(T790M)的部分晚期或转移性肺癌等实体瘤。

           广州必贝特 的BEBT-109在2020年1月启动临床I期试验,尚未招募。临床前数据显示BEBT-109在保留奥希替尼对EGFR敏感突变Ex19del或L858R和EGFR T790M突变选择性高、活性强以及体内抗肿瘤作用显著等优点的同时,通过增加化合物峰浓度和缩短半衰期,改进药代动力学,可能在增加药效的同时具有更好的安全性。

           浙江同源康 的TY-9591于2019年12月启动临床I期试验,其临床前数据显示与奥希替尼相比较,TY-9591具有不同的体内药代动力学特征,能显著提高体内暴露量,减少毒性代谢产物的产生,预计在临床上可提高其疗效并具有更好的安全性。目前临床试验招募中。

           ③ 暂停状态

           以下部分药物的状态虽无明确的官方文件提出暂停,但根据CDE临床试验的登记情况,猜测已处于暂停状态。

           贝达药业 的BPI-15086于2016年9月进入临床I期, 因2018年12月引进D-0316项目,公司综合评估D-0316比BPI-15086更有竞争优势,决定暂停BPI-15086的进一步研发,全力推进D-0316。

           再鼎医药 的ZL-2303实为韩美的Olmutinib,因Olmutinib被报出临床试验中引起了患者死亡的案例,再鼎于2018年将Olmutinib退回韩美。

           上海海雁 的YZJ-0318于2018年1月启动临床I期,6月份入组第1例患者,原计划入组78人,目前CDE网站登记已入组6人。

           广东众生 的ZSP0391于2017年12月获得批件后未开展临床试验。

           综上,排除暂停状态的药物,处于积极活跃状态的药物就有7个,获得批件启动临床I期试验的还有8个。除了国内市场已有两个三代EGFR上市药物,这些临床阶段的三代EGFR药物是否可以顺利上市,哪个可以摘得国内探花,让我们共同持续跟进后续进展。

     

    三、非小细胞肺癌EGFR靶向治疗药物的市场

           根据2019年 国家癌症中心发布的《2019年中国最新癌症报告》,截止到2015年按照癌种的发病人数和死亡人数,肺癌均位居首位。 肺癌患者中约85%为非小细胞肺癌,又有80%属于晚期不可切除的非小细胞肺癌。 针对此部分患者,分子靶向治疗近年成为研究热点,其中对于亚洲非 小细胞肺癌人群,大概有40-55%属于EGFR突变(图1)。 EGFR靶点的患者相对较多,市场也是巨大的。 已上市EGFR抑制剂市场数据如下:

    NSCLC靶点分布

    图1 NSCLC靶点分布

    (图片来源资料DIO:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.11)

           第一代EGFR抑制剂以吉非替尼和厄洛替尼为例,根据informa数据库统计,2012-2019 年,吉非替尼全球市场销售额分别为6.11亿美元、6.47亿美元、6.23亿美元、5.43亿美元、5.13亿美元、5.28亿美元、5.18亿美元和4.23亿美元,市场销售近年呈现下降趋势。2012-2019年,厄洛替尼的全球销售额分别为13.81亿美元、14.43亿美元、14.13亿美元、12.4亿美元、10.4亿美元、11.27亿美元、7.98亿美元和3.91亿美元,市场销售近年也呈现下降趋势,尤其2019年销售额仅有2017年的30%。

           对于第二代EGFR抑制剂,以阿法替尼为代表。据IMS 数据库统计,2014-2016 年,阿法替尼全球销售额分别为1.15 亿美元、2.34 亿美元和3.40亿美元,处于销量爬坡阶段,整体表现优于吉非替尼最初上市的市场表现。而对于第三代EGFR抑制剂甲磺酸奥希替尼,据informa数据库统计(图2),2015到2019年的全球销售额分别为0.18 亿美元、4.23 亿美元、9.55亿美元、18.6亿美元和31.89亿美元年,远远高于前两代EGFR抑制剂。

    甲磺酸奥希替尼2015-2019年的销售额(亿美元)

    图2 甲磺酸奥希替尼2015-2019年的销售额(亿美元)

           根据阿斯利康2018年报,2018-Q3中国的肿瘤产品销售增长了55%,达到6.46亿美元,主要贡献者包括了奥希替尼。奥希替尼于2018年10月加入中国医保,由之前的一盒5万左右,降价到1.5万,下降幅度约70%,大幅降价使得更多的患者受益。同时随着国产的三代EGFR抑制剂甲磺酸阿美替尼上市造成同类产品竞争,这些因素是否会削弱奥希替尼在中国的销售能力,让我们拭目以待。

     

    四、三代EGFR抑制剂突破之路

           随着奥希替尼上市后的广泛使用,其安全性和耐药性也逐渐受到临床医生和患者的关注,急需提高其安全性及中国患者的可及性,需要企业去寻找更加安全有效的EGFR抑制剂,造福于广大肺癌患者。目前国内自主研发的三代EGFR抑制剂大都是针对EGFR敏感突变(L858R和Del19)及T790M耐药突变,属于me-too类产品,真正可以突破甲磺酸奥希替尼的产品少之又少。汇总三代EGFR抑制剂管线时发现CDE批准了与EGFR靶点相关的两个新分子实体,区别于甲磺酸奥希替尼,可以作为一种国内创新药研发突破的代表。

           一个是正大天晴的TQB3804,属于真正意义上的第四代EGFR,临床前数据显示TQB3804在多种EGFR-C797S突变细胞株实验,以及CDX(人源肿瘤细胞系异种移植)/PDX(人源肿瘤组织来源移植瘤)动物模型实验中表现出良好的体外酶活性、抗增殖作用、体内疗效,有望解决L858R/T790M/C797S和Del19/T790M/C797S三重突变问题。已于2019年11月完成第1例受试者招募,目前临床I期招募中。

           另一个是迪哲医药的DZD9008,属于多靶点的抑制剂,除了针对EGFR突变之外,还对HER2、BTK等靶点有效,临床上开展的适应症包括EGFR或HER2突变的晚期非小细胞肺癌,非霍奇金B细胞淋巴瘤。非小细胞肺癌已于2019年10月入组第1例受试者。

    表3 TQB3804和DZD9008的临床试验登记信息

    TQB3804和DZD9008的临床试验登记信息

     

           五、小结

           对比国际和国内的三代EGFR抑制剂研发管线可以得出,国际知名药企会考虑竞品问题,评估未来市场并做出暂停在研项目的决定。国内创新药研发大都还处于me-too,me-better阶段,众多的初创公司研发管线十分薄弱,遇到同质化产品时,不能及时下定决心暂停。仅有少数的药企可以挖掘到含金量较高的差异化产品。过去一年的药品招采模式改革对2020年医药市场影响巨大,仿万博manbetx客户端已进入微利时代,具备持续创新能力的药企会更加被市场看好。但在此趋势下,中国的创新药研发也面临着巨大的挑战,类似三代EGFR抑制剂同质化严重的靶点还有很多,比如PD-1、PD-L1等生物药。因此国内的每个创新药研发团队都需要深刻思考如何避免下一个项目成为同质化竞争严重的靶点,从根源上避免 “千军万马,狭路相逢,自相残杀,惨不忍睹”的局面。

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