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    外显子20插入变异EGFR抑制剂疗效欠佳、SPPI跳水

    https://www.cphi.cn   2019-12-27 09:38 来源:美中药源 作者:路人丙

    今天Spectrum Pharmaceuticals (SPPI)公布了其外显子20插入变异EGFR抑制剂poziotinib在一个叫做ZENITH20的二期临床部分结果。这个试验共有554位外显子20插入EGFR激活变异肺癌患者参加,共有7组患者包括一、二线外显子20插入EGFR变异、对Osimertinib耐药变异、EGFR或HER2激活变异等人群。

           今天Spectrum Pharmaceuticals (SPPI)公布了其外显子20插入变异EGFR抑制剂poziotinib在一个叫做ZENITH20的二期临床部分结果。这个试验共有554位外显子20插入EGFR激活变异肺癌患者参加,共有7组患者包括一、二线外显子20插入EGFR变异、对Osimertinib耐药变异、EGFR或HER2激活变异等人群。今天公布的是第一组患者(二线)数据,115位患者有17例出现应答、中值应答时间7.4个月。这比投资者预期的40%左右应答率相差较多,今天SPPI下滑60%。

           Poziotinib本是韩国生物技术公司韩美研发,中国权益被绿叶收购、中韩以外权益则被SPPI收购。这个产品最早是按HER2抑制剂开发,本来是要与Tykerb类似用于乳腺癌。后来安德森医学中心的科学家发现这个化合物对外显子20插入变异EGFR活性不错,并说服SPPI将这个产品转向有这类变异的肺癌。在一个单中心早期临床试验中Poziotinib产生43%应答率,武田的同类药物TAK-788今年ASCO公布的早期临床数据也显示43%应答率。尽管大家预期人群扩大、参与中心增加会降低应答率,但今天的15%应答率还是令投资者大失所望。去年Poziotinib申请突破性药物被拒SPPI已经大跌一次,今天可谓雪上加霜。

           EGFR是常见的变异肿瘤驱动基因之一,但目前为止EGFR抑制剂只对肺癌的EGFR变异人群效果不错、其它肿瘤即使有EGFR变异也效果轻微。EGFR变异有多种,包括胞外区和胞内激酶区变异。激酶区又有外显子19缺失、外显子20插入、L858R点突变等变异,患者使用一二代EGFR抑制剂还会产生T790M点突变、需要三代EGFR药物控制。现在上市的EGFR抑制剂对外显子20插入型变异效果不佳,所以这个人群治疗是个未满足医疗需求。这类变异占肺癌的5-10%、美国约有7000患者,与ALK频率类似。外显子20插入型占HER2变异的绝大多数,但肺癌只有3%患者有HER2变异。除了武田和SPPI的这两个药物,Rain Therapeutics的tarloxotinib、Otsuka的TAS6417也在临床开发中、但相对落后。

           Poziotinib号称是EGFR/HER2/HER4抑制剂,化学结构上与第一个EGFR/HER2双抑制剂Tykerb为同一母核,但有两个重要区别。一是分子较小、可以与位阻较大的外显子20插入型EGFR结合,而Tykerb只能与野生型EGFR结合。二是含有一个可以形成共价键的反应基团,是个不可逆抑制剂。Tykerb只批准用于HER2扩增乳腺癌,在肺癌几乎没有活性。所以治疗肺癌Poziotinib的HER2活性对于同时EGFR变异人群有多大帮助不好说,当然在3%的HER2变异肺癌人群可能有一定优势、但这类患者可能又不需要EGFR活性。HER2、EGFR同根共祖、高选择性抑制剂不容易找到,所以有时厂家遇到低选择性药物只好包装成多靶点药物打包卖。Poziotinib对于T790M变异EGFR活性也很低。

           现在抗癌药越来越精准化,不仅广谱药物越来越少,即使同一靶点也要根据不同变异、在不同组织设计不同药物。小分子EGFR抑制剂只对部分激酶区变异的肺癌有效、EGFR抗体只对部分胞外区变异的CRC有效、GBM常见的EGFRvIII型变异尚无有效药物,而EGFR/HER2抑制剂只对HER2扩增、EGFR野生乳腺癌有效。肿瘤药物都会产生耐药,针对同一靶点耐药变异又需要另一类设计,如三代EGFR抑制剂可以与T790M结合、三代EGFR药物耐药现在尚无临床验证过的有效疗法。精准医学对症下药提高了疗效、降低了毒性,但不可避免地缩小了适用人群、这间接增加了新药成本。药物已不是过去的药物,药价也自然不是过去的药价。

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    乳腺癌 抑制剂 EGFR
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