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    中国将迎来第6个PD-(L)1单抗: Siglec-15能否接力PD-(L)1?

    https://www.cphi.cn   2019-11-14 12:47 来源:CPhI万博manbetx客户端在线 作者:1°C

    文章会简述NC318的早期数据和临床早期发现,文末笔者也会推荐几篇Siglec-15靶点相关的重要文献,Siglec-15单抗pipeline,感兴趣读者可以收藏。

           2019年11月13日,圈内盛传百济神州替雷利珠单抗即将获批上市,这是意料之中的事情,事实上《 2020年百济神州步入收获期:自主开发替雷利珠单抗即将获批 》文章中指出,替雷利珠单抗2轮补充资料均已经完成,预计很快进入NMPA行政审批程序!

           替雷利珠单抗能够给霍奇金淋巴瘤患者带来超高的完全缓解率,其差异化设计,FcγRI亲和力降低,ADCP极大降低

    替雷利珠单抗

           - 替雷利珠单抗能够给霍奇金淋巴瘤患者带来超高的完全缓解

    替雷利珠单抗能够给霍奇金淋巴瘤患者带来超高的完全缓解

    替雷利珠单抗能够给霍奇金淋巴瘤患者带来超高的完全缓解

         

           数据来源:Treatment of relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma with the anti-PD-1, tislelizumab: results of a phase 2, single-arm, multicenter study

           无可否认,PD-(L)1单抗改变了癌症治疗方案,但绝不会是终结者!江山代有才人出,各领风骚几十年。谁会是下一个PD-(L)1?

           2019年11月06 - 10日,第34届SITC 2019年会正在美国马里兰州华盛顿举行,2019年10月09日,NextCure官网发布NC318的1/2期积极临床数据,NCT03665285结果显示:NC318在10例可评估PD-1耐药非小细胞肺癌患者中ORR为20% (2/10),其中包含1例CR,1例PR。

           遇到一个好的、突破性的靶点,我们总会很兴奋,笔者也是如此,具体到NC318,虽然新增的6例患者中,CR/PR数量并没有增加,但是,无论怎么看,Siglec-15首秀已经足够惊艳,堪比当初的PD-1, CTLA-4所带来的惊喜!!

           NextCure, Inc. (NXTC)

    NextCure

           PD-(L)1单抗深刻改变了恶性肿瘤的治疗方案,尤其是非小细胞肺癌。但是,不可否认的是,PD-(L)1单抗在个别瘤种仍无重大突破,PD-(L)1单抗耐药患者也将面临无药可用的境地,寻找下一个PD-(L)1,这一直是一个重要命题,毫无疑问,Siglec-15的首秀已经足够惊艳!!!

    NextCure

           本文关注陈列平院士初创公司NextCure,也注意到,Siglec-15单抗领域内,Daiichi Sankyo 、Alethia Biotherapeutics、MedImmune、Watanabe Ichiro等公司 (个人)均涉足该领域 (pipeline详见下文)。文章会简述NC318的早期数据和临床早期发现,文末笔者也会推荐几篇Siglec-15靶点相关的重要文献,Siglec-15单抗pipeline,感兴趣读者可以收藏。

    Siglec-15单抗领域

         数据来源:专利和公司官网

           一.NC318在PD-1耐药非小细胞肺癌中显示非常积极早期应答:ORR 20%

           NCT03665285

           A Phase 1/2, Open-Label, Dose-Escalation, Safety and Tolerability Study of NC318 in Subjects With Advanced or Metastatic Solid Tumors

           试验设计

    试验设计

           安全性、耐受性良好:

    安全性、耐受性良好

           有效性:积极的早期应答ORR: 2/10 (20%),1 CR, 1 PR

    有效性:积极的早期应答ORR: 2/10 (20%),1 CR, 1 PR

           数据来源:NextCure

           NCT03665285关键点总结:

    NCT03665285关键点总结:

          

           NextCure简介

           NextCure今年刚刚纳斯达克上市,陈列平院士为创始团队重要成员,立足于first-in-class药物的开发,目前pipeline中有两款处于开发阶段的药物,其中NC318进度领先。

    NextCure简介

           来源:NextCure [1]

           NC318的未来关注点:

    NC318的未来关注点:

           来源:NextCure [1]

           NC318公布NCT03665285早期phase 1部分数据后,临床试验预计2020年第4季度全部结束,非常非常值得继续关注NC318的早期数据。

           正如笔者文章《盘点2019年药企财报中明星药品 畅谈行业趋势(上篇)》所讲,PD-(L)1单抗深刻改变了癌症的治疗方案,尤其是无驱动基因突变的非小细胞肺癌的治疗,但是,PD-(L)1单抗的潜能仍是有限的,特别是PD-(L)1耐药患者中。

    默沙东

           默沙东官网

           寻找下一个PD-(L)1,这是一直是一个很重要的课题!

           二.NC318的早期发现:杂交瘤技术与5G12

           笔者通过查询相关资料了解到,该单克隆抗体是通过杂交瘤技术发现,母克隆5G12,NC318是一款人源化单克隆抗体,IgG1。

           通过专利CN110035769A (PCT, WO2018057735) 我们能够确定母克隆以及人源化单抗NC318的氨基酸和核苷酸序列,同时专利中也详述了抗体的发现过程,此文不再关注。

    NC318

           数据来源[2]

           NC318亲和力:0.35nM

    NC318亲和力

    NC318亲和力

           (A) 293T.hS15 cells (NC318 EC50 = 2.42 nM) [2]

           (B) 293T.mS15 cells (5G12 parent EC50 = 1.26 nM)

           三.Siglec-15与pipeline

           Siglec-15:发现

           Siglecs (sialic-acid-binding immunoglobulin-like lectins) 的研究始于sialoadhesin和CD22,Ig超家族成员,Siglec的两个主要亚类[3]:

           亚类一:CD-33以及CD33相关Siglec,如siglec-5、siglec-6、siglec-7、siglec-8、siglec-9、siglec-10、siglec-11、siglec-14和siglec-16等;

           亚类二:sialoadhesin, CD22, MAG and Siglec-15。

           Siglec-15生理状态下表达于一些myeloid细胞 (如巨噬细胞),并且与PD-1表达并无overlap;肿瘤微环境中,癌细胞和肿瘤浸润myeloid细胞均上调表达Siglec-15,产生免疫抑制。

    Siglec-15的Mrna在人体各正常组织的表达情况

           Siglec-15的Mrna在人体各正常组织的表达情况[4]

           Siglec-15:MOA

     Siglec-15:MOA

           来源:NextCure [1]

           基于该靶点的生理和病理,阻断Siglec-15通路 (笔者尚未查到该靶点受体是什么) 理论上能够进一步解除免疫抑制。

    阻断Siglec-15通路

           来源:NextCure [1]

           源于此,NC318诞生!

           Siglec-15的pipeline:

           通过检索专利笔者发现,Daiichi Sankyo、NextCure、Alethia Biotherapeutics、MedImmune、Watanabe Ichiro均有在做Siglec-15单抗,未来这些项目可能会被主动提速。值得注意的是,Daiichi Sankyo 的同类产品DS-1501正在开发骨质疏松适应症,但是药物被挂在了Out-licensing的清单中[5],2019年10月最新更新的pipeline中已经不包含该项目 (不确定是否已经转让还是终止开发)[6].

    Siglec-15的pipeline

           *推测,另外Alethia Biotherapeutics管线中AB0531不清楚是否与Siglec-15有关系[7]。

    NextCure

           来源:NextCure

           专注于PD-L1-/S15+癌症患者!Siglec-15能否成为下一个PD-1/0D-L1?虽然下结论扔为时过早,但是,记录是被打破的,江山代有才人出,各领风骚几十年!

           [1] http://ir.nextcure.com/static-files/4bb11647-922f-4eeb-9fcb-df1dcfb1b648

           [2] http://ir.nextcure.com/static-files/9e90e05b-11a9-4b86-8e8c-6ac3344370a9

           [3] Macauley M S, Crocker P R, Paulson J C. Siglec-mediated regulation of immune cell function in disease[J]. Nature Reviews Immunology, 2014, 14(10): 653-666.

           [4] Wang J, Sun J, Liu L N, et al. Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy[J]. Nature medicine, 2019, 25(4): 656.

           [5] https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005420/FY2018%20Q3%20Presentation%20Material.pdf

           [6] https://www.daiichisankyo.com/rd/pipeline/pdf/20191031_Pipeline_EN.pdf

           [7] http://alethiabio.com/research-and-development/therapeutic-pipeline/

           其他值得一读的文献:

           [8] Cao G, Xiao Z, Yin Z. Normalization cancer immunotherapy: blocking Siglec-15![J]. Signal transduction and targeted therapy, 2019, 4(1): 10.

           [9] Angata T, Tabuchi Y, Nakamura K, et al. Siglec-15: an immune system Siglec conserved throughout vertebrate evolution[J]. Glycobiology, 2007, 17(8): 838-846.

           作者简介:1°C,医药行业从业人员,希望自己的专业文字会越来越有温度,医药知识能够服务更多人,打破信息知识的壁垒!

    版权所有,未经允许,不得转载。

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