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    正大天晴第四代EGFR-TKI进入临床:提效攻坚,克服奥希替尼耐药难题

    https://www.cphi.cn   2019-11-06 00:05 来源:CPhI万博manbetx客户端在线 作者:小饼

    TQB3804从药物发现至IND审评历时整整四年,目前临床I期已经在如荼如火进行着,相信前方很快就会传来捷报。

           对于肿瘤患者而来说,耐药是一个永恒的话题。目前,已上市的EGFR抑制剂有三代。第一代EGFR-TKIs代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,第二代代表药物有阿法替尼、达克替尼,第三代代表药物有奥希替尼。

           吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼作为一线治疗显示出较长的无疾病进展生存期。不幸的是 9-14 个月后出现耐药,其中 EGFR-T790M 突变是最常见的耐药机制,可在 50%左右的患者中检测到。

           2015 年 11 月美国 FDA 将突变选择性不可逆抑制剂奥希替尼用于 T790M 突变阳性的 NSCLC 患者,其疗效显著,客观缓解率高达50%,然而,在治疗约 9-13个月后耐药仍不可避免。

           从第三代药物耐药的临床试验中开始,研究人员便发现并逐渐阐明第三代药物的耐药机制:包括C797S主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变,以及组织学转化等。目前对于奥希替尼耐药后容易出现的两种三重突变:19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的标准,临床需求迫在眉睫。

           令人惊喜的是,据全球临床试验官网(clinicaltrials.gov)公示,正大天晴第四代EGFR抑制剂(TQB3804)已正式步入临床I期研究阶段。这意味着,EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,在使用了第三代靶向药物奥希替尼耐药后,无药可用的困境将得到改善。

    全球临床试验官网数据

           图片来自clinicaltrials网站

           TQB3804前期试验结果喜人

           在临床前试验中,TQB3804对于d746-750(19del)/T790M/C797S,L858R/T790M/C797S,d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50(即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度)为0.46,0.13,0.26及0.19nM,提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。

           TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中,都能较好地延缓肿瘤的增长,而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。

           TQB3804不仅能克服3代TKI耐药后产生的两大类常见三重突变(19del/T790M/C797S,L858R/T790M/C797S),更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变,堪称为"EGFR四代TKI"。

           TQB3804的研发历程:

           首先基于第三代EGFR不可逆抑制剂进行化学修饰,试图捕捉激酶区C797S突变位点的丝氨酸羟基;

           之后还利用计算机辅助设计,构建全新非共价键抑制剂结构模型并合成优化,但相关化合物在体外酶水平、细胞水平、动物体内药效评估中活性较弱,且显示一定细胞毒性和脱靶风险。

           之后不断扩大筛选范围,终于发现了合格的先导化合物,并优化为TQB3804临床化合物。

           除了TQB3804,还有一些从其他靶点侧路出击的新药,如HER3新药U3-1402和双抗类(EGFR和MET双抗)新药JNJ-372公布了初步结果。

           U3-1402:在I期临床研究中,纳入既往接受EGFR-TKI(包括1/2代TKI及奥希替尼)之后疾病进展的患者用该药治疗。结果表明,所有患者的肿瘤都有减小,中位减小比例为29%,DCR(疾病控制率)达到!重点是,U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效。

           JNJ-372:1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者,接受JNJ-372治疗。结果亮眼,在后线治疗中,ORR达到了30%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。

           医疗进步飞速,在肿瘤患者烦恼耐药之时,已有多种新药如雨后春笋般进行研发及临床试验。TQB3804从药物发现至IND审评历时整整四年,目前临床I期已经在如荼如火进行着,相信前方很快就会传来捷报。

           参考来源:

           1. Preclinical evaluation of TQB3804, a potent EGFR C797S inhibitor;

           2. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04128085?term=TQB3804&draw=2&rank=1/

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